Kynurenin: Ein belastender enzymatischer Stoffwechselweg?

Die stressbezogene Regulation über den Weg der Kynurenin ist für neuropsychiatrische und degenerative Erkrankungen von Bedeutung.

Der Kynureninweg (KP), der in Stress- und Infektionssituationen aktiviert wird, wurde mit der Pathophysiologie neurodegenerativer und psychiatrischer Erkrankungen in Verbindung gebracht.

Die Aktivierung dieses Stoffwechselwegs des Tryptophans führt zur Bildung neuroaktiver Metaboliten, die das normale Funktionieren der Nervenzellen beeinträchtigen können. Dies kann zu einer veränderten neuronalen Signalübertragung und zum Auftreten von Symptomen dieser Gehirnerkrankungen beitragen.

Diese Übersichtsarbeit untersucht die Beteiligung der Kynurenin an verschiedenen neurologischen Erkrankungen, analysiert aktuelle In-vitro-, In-vivo- und klinische Erkenntnisse und hebt die Hinweise hervor, dass das Enzym ein potenzielles therapeutisches Ziel bei neuropsychiatrischen, neurodegenerativen und stressbezogenen Erkrankungen darstellt.

Wie funktioniert Kynurenin?

Um seine Funktionsweise zu untersuchen, arbeitete eine Gruppe von Forschern mit Nagetieren, die in bestimmten Situationen einem leichten beziehungsweise chronischen Stressverfahren unterzogen wurden.

Diese Verfahren führten jedes Mal zu peripheren und zerebralen Veränderungen des Kynureninwegs (KP).

• In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob Störungen dieses Weges mit Unterschieden im angst- und depressionsähnlichen Verhalten gestresster und nicht gestresster Nagetiere verbunden sind.
• Im Versuch wurden beide Gruppen dem erhöhten Pluslabyrinth und dem Forced-Swim-Test unterzogen.

Nach Abschluss der Tests wurden biologische Untersuchungen durchgeführt, um die Metaboliten Tryptophan (TRP), Serotonin (5-HT) und TRP-Kynurenin (KYN) in zwei kortikolimbischen Strukturen zu quantifizieren, die an der Stimmungsregulation beteiligt sind (cingulärer Kortex = CC; Amygdala = AMY).

In dieser Studie wurde gezeigt, dass ein erhöhtes peripheres KYN/TRP-Verhältnis (in der Lunge) nur bei gestressten Nagetieren mit der Ausprägung angst- und depressionsähnlicher Phänotypen korreliert.

Diese Ergebnisse legen nahe, dass erhöhte periphere Kynurenin-Spiegel die Grundlage für biochemische Veränderungen im Gehirn bilden könnten und folglich an der Modulation des durch chronischen Stress hervorgerufenen Verhaltens beteiligt sein könnten. Zweifellos handelt es sich um einen Weg, dessen Modulation eine entscheidende Rolle für die Stimmung spielt.

Welche Rolle spielt Tryptophan?

Tryptophan ist eine essenzielle Aminosäure aus der Nahrung, die für die Proteinsynthese benötigt wird, aber auch als Vorläufer von Serotonin dient.

Neben diesen biologischen Funktionen dient Tryptophan jedoch auch als Vorläufer des Kynureninwegs, der neurotoxische Metaboliten (Chinolinsäure) und neuroprotektive Metaboliten (Kynurensäure) hervorbringt.

Es wurde gezeigt, dass Glukokortikoidhormone und Entzündungsmediatoren, die beide durch Stress erhöht werden, Tryptophan entlang des Kynureninwegs und weg von der Serotoninsynthese lenken.

Obwohl nur wenige veröffentlichte Daten über die regionalen Auswirkungen von Stress auf die Enzyme vorliegen, die diesen Weg im gesamten Gehirn regulieren, wurden zeitabhängige Veränderungen bei verschiedenen Enzymen entlang des Kynurenin-Stoffwechselwegs festgestellt, insbesondere bei den an der Produktion von Chinolinsäure beteiligten Enzymen in der Amygdala, dem Hypothalamus und dem medialen präfrontalen Kortex, während im Hippocampus keine Veränderungen beobachtet wurden.

Diese regionalen Unterschiede können mechanistische Einblicke in die Prozesse liefern, die bei stressbedingten Erkrankungen chronisch fehlreguliert werden.

Quellen

• Pharmacology Biochemistry and Behavior – 2011: Hinweise auf eine Schlüsselrolle des peripheren Kynureninwegs bei der Modulation von angst- und depressionsähnlichem Verhalten bei Mäusen: Fokus auf individuelle Unterschiede
• Hindavi Research – 2016: Die vielen Gesichter von Stress: Auswirkungen auf neuropsychiatrische Erkrankungen